Pazopanib Hydrochloride

MCE 国际站：Pazopanib Hydrochloride

品牌：MedChemExpress (MCE)

CAS：635702-64-6

纯度：0.9999

货号：HY-12009

中文名称：盐酸帕唑帕尼；帕唑帕尼盐酸盐

Synonyms：盐酸帕唑帕尼; GW786034 Hydrochloride

存储条件：4°C，密封保存，远离潮湿 *溶剂中：-80°C，2年；-20°C，1年（密封保存，远离潮湿）

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：Pazopanib Hydrochloride (GW786034 Hydrochloride) 是多靶点抑制剂，抑制 VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，PDGFRβ，c-Kit，FGFR1，c-Fms的IC50分别为10，30，47，84，74，140，146 nM。

体外：帕唑帕尼对所有人类 VEGFR 受体均表现出良好的药效，对 VEGFR-1、-2 和 -3 的 IC50 分别为 10、30 和 47 nM。对密切相关的酪氨酸受体激酶 PDGFRβ、c-Kit、FGF-R1 和 c-fms 也表现出显著活性，IC50 分别为 84、74、140 和 146 nM。在细胞测定中，除了抑制 VEGF 诱导的 HUVEC 增殖外，帕唑帕尼还能有效抑制 VEGF 诱导的 HUVEC 细胞中 VEGFR-2 的磷酸化，IC50 约为 8 nM。帕唑帕尼在大鼠、狗和猴体内具有良好的药代动力学，清除率低（1.4-1.7 mL/min/kg），口服生物利用度高（72%、47%、65%），剂量分别为 10、1 和 5 mg/kg。细胞色素 P450 谱也得到改善，对测试的同工酶的抑制率 >10 μM，但 2C9（7.9 μM）除外[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

体内：用 100 mg/kg 帕唑帕尼治疗小鼠五天，每天两次，可显著抑制血管形成程度。在标准的三周疗程后，使用 HT29（结肠癌）、A375P（黑色素瘤）和 HN5（头颈癌）肿瘤在已建立的人类异种移植（200-250 mm3）小鼠中检查帕唑帕尼的抗血管生成活性。与 A375P 模型相比，HN5 和 HT29 异种移植在所有剂量下的反应都更好，而 A375P 模型历来对 VEGFR-2 抑制剂具有更高的耐药性。为了支持观察到的对异种移植生长的抑制是通过抗血管生成而不是抗肿瘤机制起作用的，在含血清培养基中生长的这些人类肿瘤系（HT29、HN5、A375P）中，10 μM 以下的帕唑帕尼没有抗增殖活性。小鼠体重未受明显影响，且在整个研究期间动物均表现健康活跃[1]。帕唑帕尼滴眼液组的粘附白细胞数量少于未治疗的糖尿病动物，但多于健康动物。健康动物粘附于视网膜血管的平均白细胞数为 37.2±7.8，而糖尿病动物的平均值则为 102±15.6，约为健康动物的 3 倍。用 0.5 % w/v 帕唑帕尼悬浮液治疗的动物的视网膜血管中粘附的白细胞数为 69.5±9.5，明显低于糖尿病动物[2]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

动物实验：小鼠[1] 给 8-12 周龄裸鼠注射肿瘤细胞悬浮液以诱导肿瘤生长。当肿瘤体积达到 100-200 mm3 时，将小鼠随机分为 8 组。帕唑帕尼每天给药一次或两次，剂量为 10、30 或 100 mg/kg。研究结束时，通过吸入 CO2 对动物实施安乐死。每周两次用卡尺测量肿瘤体积，测量公式为：肿瘤体积 (mm3)=(长度×宽度2)/2。结果通常报告为 % 抑制率=1-(药物治疗群体的平均生长率/载体治疗对照群体的平均生长率)。大鼠[2] 体重 200 至 250 克的雄性 Brown-Norway (BN；有色) 大鼠在进行任何实验程序前至少适应两天。禁食过夜 12-16 小时后，腹膜内注射 10 mM 柠檬酸盐缓冲液（pH 4.5）中的 30 mg/mL 链脲佐菌素溶液（60 mg/kg 体重）以诱发糖尿病。注射链脲佐菌素 3-4 小时后，动物恢复正常饮食，注射链脲佐菌素 24 小时后，通过尾静脉采集血液样本（5-10 μL）。用血糖监测仪测定动物的血糖水平。血糖水平高于 250 mg/dL 的动物被视为患有糖尿病。将动物分为三组。第 1 组：健康（n=12），第 2 组：糖尿病患者（n=12）和第 3 组：糖尿病患者+治疗（n=12）。糖尿病诱发后立即开始治疗。每天两次用 0.5% w/v 帕唑帕尼悬浮液（每只眼 10 μL）滴注双眼，连续 30 天，所有组别的动物在第 31 天（第 30 天最后一次给药后 16-17 小时）处死。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：使用市售试剂盒，通过 5-溴-2-脱氧尿苷 (BrdU) 掺入法测量帕唑帕尼对细胞增殖的影响。将 HUVEC 接种在含有 5% 胎牛血清 (FBS) 的培养基中，培养基涂在 1 型胶原蛋白包被的 96 孔板中，并在 37°C、5% CO2 下孵育过夜。从细胞中吸出培养基，并将无血清培养基中的不同浓度的帕唑帕尼添加到每个孔中。30 分钟后，将 VEGF (10 ng/mL) 或 bFGF (0.3 ng/mL) 添加到孔中。将细胞再孵育 72 小时，并在孵育的最后 18 至 24 小时期间添加 BrdU (10 μM)。在孵育结束时，通过 ELISA 测量细胞中的 BrdU 掺入量。数据用曲线拟合，该曲线由方程式 y=Vmax(1−(x/(K+x))) 描述，其中 K 等于 IC50[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

激酶实验：VEGFR 酶测定的起始步骤是：将 10 μL 活化的 VEGFR2 激酶溶液 [最终浓度，1 nM 酶溶于 0.1 M 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸 (HEPES)，pH 7.5，含有 0.1 mg/mL 牛血清白蛋白 (BSA)，300 μM 二硫苏糖醇 (DTT)] 加到 10 μL 底物溶液 [最终浓度，360 nM 肽，(生物素-氨基己基-EEEEYFELVAKKKK-NH2)，75 μM ATP，10 μM MgCl2] 和 1 μL 滴定化合物 (帕唑帕尼) 中，溶于 DMSO。将板在室温下孵育 60 分钟，然后通过加入 20 μL 100 mM 乙二胺四乙酸 (EDTA) 来终止反应。淬灭后，加入 20 μL HTRF 试剂（最终浓度为 15 nM 链霉亲和素连接的藻蓝蛋白、1 nM 铕标记抗磷酸酪氨酸抗体，稀释于 0.1 mg/mL BSA、0.1 M HEPES、pH 7.5），孵育板至少 10 分钟。使用板读数器测量 665 nM 处的荧光[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

IC50 & Target：VEGFR1 10 nM (IC50) VEGFR2 30 nM (IC50) VEGFR3 47 nM (IC50) PDGFRβ 84 nM (IC50) FGFR1 140 nM (IC50) c-Kit 74 nM (IC50) c-Fms 146 nM (IC50)

参考文献：

[1]. Harris PA, et al. Discovery of 5-[[4-[(2,3-dimethyl-2H-indazol-6-yl)methylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2-methyl-benzenesulfonamide (Pazopanib), a novel and potent vascular endothelial growth factor receptor inhibitor. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.[2]. Thakur A, et al. Pazopanib, a multitargeted tyrosine kinase inhibitor, reduces diabetic retinal vascular leukostasis and leakage. Microvasc Res. 2011 Nov;82(3):346-50.

品牌介绍:
•   MCE (MedChemExpress) 拥有200 多种全球独家化合物库，我们致力于为全球科研客户提供前沿最全的高品质小分子活性化合物；
•   50,000 多种高选择性抑制剂、激动剂涉及各热门信号通路及疾病领域；
•   产品种类涵盖各种重组蛋白，多肽，常用试剂盒，更有 PROTAC、ADC 等特色产品，广泛应用于新药研发、生命科学等科研项目；
•   提供虚拟筛选，离子通道筛选，代谢组学分析检测分析，药物筛选等专业技术服务；
•   设有专业的实验中心和严格的质控、验证体系；
•   提供 LC/MS、NMR、HPLC、手性分析、元素分析等各项质检报告，确保产品的高纯度、高品质；
•   产品的生物活性多经各国客户实验验证；
•   Nature, Cell, Science 等多种顶级期刊及制药专利收录了MCE客户的科研成果；
•   专业团队跟踪最新的制药及生命科学研究进展，为您提供全球最新的活性化合物；
•   与世界各大制药公司及知名科研机构建立了长期的合作。