WRN是dMMR（错配修复缺陷）/MSI-H（微卫星不稳定性高）癌症的合成致死靶点。在结直肠癌细胞系中，WRN的敏感性很高，这表明它在维持基因组稳定性、DNA修复、复制、转录和端粒维持方面发挥着重要作用。研究表明，在60个耐药性结直肠癌实验模型中，WRN基因敲除证明了WRN依赖性是耐药性结直肠癌的一个突出特征。这显示了WRN基因作为治疗dMMR/MSI-H结直肠癌患者的潜力，靶向WRN基因可能有助于开发治疗耐药性结直肠癌的新型靶向疗法。
WRN抑制剂的开发是解决MSI-H癌症患者高未满足需求的潜在解决方案。例如，VVD-133214是一款WRN共价变构抑制剂，它能够选择性地与WRN上的C727位点结合，具有低微摩尔范围WRN解旋酶抑制活性。VVD-133214在小鼠中具有良好的耐受性，并在多种MSI-H结直肠癌细胞系和PDX模型中导致肿瘤消退。VVD-133214已获得FDA批准开展Ⅰ期临床试验，评估其单药治疗MSI和/或缺陷错配修复晚期实体瘤的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性。研究还发现，在对自体T细胞介导的细胞毒性不耐受的模型中，WRN敲除抑制了亲代CRC-12类器官以及CRC-12-RES的活性，表明在免疫治疗无效的患者来源的dMMR-CRC模型中保留了强烈的WRN依赖性。
综上所述，WRN靶点在耐药性结直肠癌治疗中的研究进展显示了其作为治疗靶点的潜力，特别是在dMMR/MSI-H癌症患者中。随着WRN抑制剂的临床试验进展，我们有望看到更多关于WRN在耐药性研究中的应用和效果。
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